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Prof. Dr. Sang Won Han

 

Fone: (55-11) 5084-7582
E-mail: sang.han@unifesp.br

Formação acadêmica:
1991 - Doutorado em Bioquímica pela Universidade de São Paulo (FMRP-USP)
1992-1994 - Pós-Doutorado em Terapia Gênica pela University of Washington, WA, EUA

Linhas de Pesquisa:

TERAPIA GÊNICA PARA ISQUEMIA CRÍTICA DE MEMBROS

     A isquemia se deve à oclusão de vasos sanguíneos por processos ateroscleróticos, por depósito de gordura no lúmem dos vasos, ou espessamento do sangue por excesso de glicose em diabéticos, o que reduz ou impede a microcirculação local, especialmente nas extremidades dos membros. Nestes casos, o organismo reage dando início ao processo de formação de vasos, que pode ser angiogênese, arteriogênese ou vasculogênese. O problema é que muitas vezes a degeneração do tecido ocorre mais rapidamente do que a re-vascularização, levando à morte do tecido.
     A cirurgia é certamente um dos recursos mais importantes para tratamento de isquemia de membros. No entanto, dependendo do grau da doença e da fisiologia de paciente, o processo cirúrgico não consegue solucionar todos os casos. Estima-se que no Brasil há cerca de 100 mil novos pacientes de isquemia crônica crítica de membro, e 25 % destes casos não são solucionáveis por cirurgia.
     Uma alternativa terapêutica para a isquemia de membros é terapia gênica: um gene capaz de promover formação de novos vasos é introduzido nas células de paciente através de um vetor. É um processo terapêutico muito mais simples que um processo cirúrgico e com alta potencialidade terapêutica, no entanto, para que isto se torne a realidade é preciso entender mecanismos moleculares de formação de vasos (vasculogênese, angiogênese, arteriogênese) e de funcionamento de terapia gênica para fazer uma escolha certa de: qual gene terapêutico, qual vetor, quando e onde aplicar.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

  • Estudar mecanismo molecular dos genes envolvidos no processo de formação de vasos.
  • Desenvolver vetores eficientes para terapia gênica.
  • Elaborar genes sintéticos para indução de formação de vasos.
  • Estabelecer modelo animal de isquemia de membros.
  • Determinar o padrão de expressão dos genes ligados à formação de vasos nos pacientes isquêmicos e pessoas sadias.
  • Estabelecer procedimentos de terapia gênica para isquemia de membros.
  • Realizar estudos clínicos de terapia gênica para isquemia de membros.

 

REDE DE DIVERSIDADE GENÉTICA DE VÍRUS

O presente projeto faz parte do projeto especial da FAPESP denominado REDE DE DIVERSIDADE GENÉTICA DE VÍRUS - VGDN.
     O VGDN tem como objetivo principal estabelecer uma rede de laboratórios de pesquisa para desenvolver estudos sobre a diversidade genética de vírus dentro de um contexto de ciência aplicada. Além de ser capaz de trazer contribuições sobre questões atuais relevantes em termos de saúde pública, espera-se que esta rede de laboratórios de pesquisa possa trabalhar de forma coordenada em situações de emergência, como por exemplo, no surgimento de doenças virais emergentes. Dentro deste objetivo, foi proposto inicialmente a pesquisa da epidemiologia molecular de 4 agentes: Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV-1), vírus da Hepatite C (HCV), Vírus Sincicial Respiratório (RSV) e Hantavírus.
     Além de participar nos trabalhos propotos pela rede VGDN, o nosso laboratório visa utilizar as informações e os produtos gerados pela rede para criar novos vetores e genes sintéticos para uso em terapia gênica.

 

MORTE CELULAR INDUZIDA PELOS GENES DE BACTÉRIAS E FUNGOS

     O gene de resistência ao antibiótico blasticidina S (bsrm) é comumente utilizado nas construções de vetores de expressão, que são amplamente utilizados para experimentos de transferência gênica, em alguns casos com objetivo de terapia gênica. Nós demonstramos que a expressão do gene bsrm induz a morte nos queratinócitos, seja de humano ou de camundongo. A morte é do tipo apoptose e é mediada por um fator molecular não identificado (DOKEB: Death factor Obtained from Keratinocytes Expressing Bsrm) secretado pelos queatinócitos transduzidos do gene bsrm.
     A morte dos queratinócitos causada pela expressão de um gene marcador-bsrm oriundo de bactéria, provavelmente, é uma observação inédita, que leva preocupações no meio cientifico e na sociedade. Porque tal efeito reflete a revisão de todos estudos de transferência/terapia gênica, que utilizaram genes marcadores para seleção de células, principalmente, com objetivo terapêutico. Além disso, como o uso de marcadores genéticos para engenharia de alimentos e animais transgênicos é uma prática comum, a nossa descoberta traz preocupações na geração e no uso destes produtos.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

  • Estudar mecanismo molecular e genético de morte celular induzido por genes que codificam blasticidna S desaminase.
  • Buscar novos genes tóxicos de seleção de origem microbiana.

 

USO DE SCFV (single chain FV) PARA TERAPIA GÊNICA PARA CÂNCERES QUE EXPRESSAM CEA (antígeno carcino embrionário)

     O termo scFv é usado para designar uma cadeia formada pelos fragmentos variáveis das cadeias pesada e leve de anticorpos. A construção desta cadeia ou molécula sintética é feita através de engenharia genética, e objetivo desta construção é fazer uma molécula similar a um anticorpo. Esta molécula sintética pode ser usada no lugar de anticorpos naturais para terapia; ou para mimetizar um antígeno que tem valor terapêutico.
     O CEA é um marcador tumoral para cânceres de origem epitelial expresso na maioria dos adenocarcinomas gastrointestinais, e é um alvo importante para imunoterapias de câncer.
     O anticorpo monoclonal anti-idiotipo para CEA, MAb 6.C4 mimetiza a estrutura tridimensional de um epítopo do CEA. Portanto, esse anticorpo ou seus genes podem ser utilizados para a quebra da tolerância gerada pelo CEA e, conseqüentemente, auxiliar no combate ao tumor.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

  • Construir moléculas para mimetizar o CEA por meio de scFv.
  • Estabelecer procedimentos de terapia gênica para cânceres que tem CEA como marcador.
  • Elaborar novos modelos de terapia gênica na base de scFv para outras doenças.

 

TERAPIA CELULAR

     Os gliomas malignos representam os tumores intracranianos mais comuns e são fatais. Geralmente infiltram o tecido cerebral normal que circunda a porção sólida do tumor, tornando impossível a sua ressecção completa. A dificuldade no tratamento destes tumores encontra-se em sua porção infiltrativa. Uma alternativa atrativa para o tratamento desta população de células seria a utilização de células-tronco, como veículo de agentes terapêuticos. Poderia, também, ser usada no reparo do dano cerebral causado pelo tumor ou pelo tratamento realizado (radioterapia, quimioterapia,etc).
     As células progenitoras da medula óssea migram para o cérebro e se diferenciam em células da glia e neurônios, em diferentes regiões do mesmo.
     As células-tronco mesenquimais apresentam alta capacidade proliferativa e dados clínicos e experimentais mostram que, quando estas células são injetadas, as condições caracterizadas por aumento de renovação celular e remodelamento tecidual proporcionam os sinais efetivos, necessários para a sobrevida e proliferação das mesmas. Foi observada, também, uma migração preferencial destas células para o microambiente tumoral.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

  • Estudar a distribuição de células-tronco da medula óssea (extrato ou células mesenquimais obtidas por aderência ao frasco, quando cultivadas) em tumores inoculados em cérebro de camundongos
  • Avaliar o seu comportamento como veículo de agentes terapêuticos.

     O projeto esta sendo desenvolvido em parceria com o Disciplina de Neurofisiologia. do Departamento de Fisiologia.

 

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